Citoquinas reguladoras de la respuesta al trasplante renal alogénico / Regulatory cytokines in the response to the allogeneic renal transplant

The outcome of the kidney allograft mainly depends on the immune response and on its complex regulation, where the cytokine network and other mediators play an important role. At present, kidney biopsy is the most useful tool for monitoring the transplant rejection and the diagnosis of the associated nephropathies, in spite of the invasiveness of the procedure. Thus, it is of great interest to find alternative tools for diagnosis. The evaluation of regulatory cytokines is a simple procedure of low cost that could be useful to increase the sensitivity of the detection of polymorphic differences, to predict the graft acceptance and for the early detection of rejection. Recent studies suggest that the high production of pro-inflammatory mediators, such as Th1 cytokines, could be detrimental, whereas the production of anti-inflammatory regulatory cytokines, such as interleukin (IL)-10 and tumor necrosis factor (TGF)-beta, could be beneficial for graft survival. In the early stages, the cellular cytotoxicity is activated by the Th1 response and the detection of cytotoxic molecules is associated to the acute rejection. Later, the balance between pro and anti-inflammatory mediators and the regulation of their levels could be more important. In this regard, TGF-beta is also fibrogenic and a high local production can contribute to kidney damage. On the other hand, the increased production of IL-10 in response to the allogeneic stimuli could be, in most cases, an important marker of long-term acceptance.

La aceptación o el rechazo del riñón alogénico dependen principalmente de la respuesta inmune y de su compleja regulación en la cual la red de citoquinas y otros mediadores juegan un importantepapel. Actualmente, la biopsia renal es, a pesar de lo invasor del procedimiento, la herramienta de mayor utilidadpara el control del rechazo al trasplante y el diagnóstico de las nefropatías asociadas. Por ello, es de graninterés encontrar métodos alternativos para el diagnóstico. La evaluación de citoquinas reguladoras de la respuestainmune es un procedimiento sencillo y de bajo costo que podría ser de utilidad para incrementar la sensibilidadde la detección de diferencias polimórficas, para pronosticar la aceptación del trasplante y para ladetección precoz del rechazo. Los estudios recientes sugieren que la producción exagerada de mediadores proinflamatorios, incluyendo a citoquinas Th1, sería desventajosa para la sobrevida del trasplante, mientras que la producción de citoquinas reguladoras anti-inflamatorias, como la interleuquina (IL)-10 y el factor de crecimiento tumoral (TGF)-β, sería beneficiosa. En las primeras etapas, la respuesta Th1 puede incrementar la actividad citotóxica y la detección de moléculas citotóxicas está asociada al rechazo agudo. Luego podría ser más importante considerar el balance entre la producción de mediadores pro- y anti-inflamatorios y la regulación desus niveles. Así, el TGF-β es también fibrogénico y su excesiva producción local puede contribuir al daño renal.Por otro lado, el incremento de la producción de IL-10 en respuesta al estímulo alogénico sería, en la mayoríade los casos, un marcador importante para pronosticar la aceptación prolongada.

Microquimerismo y actividad bloqueante en mujeres con abortos espontáneos recurrentes (RSA) después de la aloinmunización con linfocitos del esposo / Microchimerism and blocking activity in women with recurrent spontaneous abortions after the allo immunization with their partner's leucocytes

Se han detectado células fetales en la circulación materna de seres humanos 4 semanas post-concepción (Thomas y colab. 1994). Se podría hipotetizar que el tráfico celular temprano a través de la placenta es importante y tal vez necesario para la inducción de tolerancia fetal. La localización de células fetales CD34+ en los órganos maternos linfoides puede ayudar a mantener la tolerancia fetal de una manera análoga al trasplante de órganos alogeneicos (Bianchi y colab. 1996). El reciente hallazgo de que células del dador circulan en el receptor de trasplante hasta 29 años post-trasplante, ha hecho pensar que éstas células quiméricas (Microquimerismo) pueden tener un rol en la inducción y perpetuación de la tolerancia. La terapia de aloinmunización con linfocitos del esposo podría ser efectiva para prevenir los abortos recurrentes de causa desconocida. Algunos investigadores establecieron que después de la aloinmunización se observa la presencia de factores bloqueantes (FB) en el suero de mujeres con embarazos exitosos en ensayos "in vitro" de cultivo mixto linfocitario (MLC). Nosotros hemos investigado la producción de FB en MLC antes y después de la aloinmunización y su posible relación con el desarrollo de microquimerismo (M). Antes del tratamiento estudiamos 14 parejas con 3 o más abortos quienes eran evaluadas clínicamente para descartar causas anatómicas, genéticas, estructurales, endócrinas, infecciosas y/o autoinmunes. El estudio de M fue hecho con la técnica llamada nested PCR-SSP para los alelos HLA-DR antes del tratamiento y después de 30 días de la última inmunización. Antes del tratamiento, solo 1 paciente tenía M positivo y ninguna tenía FB positivos con índice de inhibición (I.I) >50, solo 8 pacientes realizaron el tratamiento. Las pacientes recibieron entre 3 y 9 aloinmunizaciones (x=4.7). Después del tratamiento todas las pacientes tenían M positivo e I.I>50, 6 meses después de la última inmunización 4 pacientes tienen M positivo eII>50. En conclusión: la hipótesis propone que la aloinmunización establece un estado de microquimerismo que sería el estímulo alogénico necesario para la activación de células T y la inducción o mantenimiento de la tolerancia hacia el feto durante el embarazo